Нейрофиброматоз диссертация

11.1.2. Нейрофиброматоз 2-го типа

Нейрофиброматоз 2-го типа (-2) — редко наблюдаемое заболевание: частота его развития в популяции приблизительно I : 33 000 — I : 50 000 [Evans D.G.R. et al., 1992].

Генетические исследования. Ген, ответственный за развитие нейрофибро- матоза-2, локализуется на проксимальной части длинного плеча 22-й хромосомы между 22qll.21 и 22ql3.1 [Rouleau G.A.

ми момбі-пііті.іми белками. ;:п>

(называемый также шванномин) функционально представляет собой белок, оказывающий супрессивное воздействие на опухолевый рост. Мутации в таком белке могут влиять на некоторые клеточные процессы, включая деление клетки, межклеточное сообщение, внутриклеточную организацию, сцепление [Rouleau G.A. et al., 1993].

Системные проявления и диагностические критерии. Наиболее характерными признаками нейрофибромато- за-2 являются двусторонняя невринома слухового нерва, обычно развивающаяся в возрасте 20—30 лет, а также различные новообразования головного и спинного мозга (менингиомы, шванномы, астроцитомы, нейрофибромы). Диагностические критерии для идентификации нейрофиброматоза-2, установленные в 1987 г., можно представить в следующем виде [NIHCDC, 1988].

Диагностические критерии нейро- фиброматоіа 2-го типа

Диагноз нейро фи броматоза 2-го типа устанавливают, если у обследуемого выявляют:

* двустороннее новообразование, вовлекающее слуховой нерв (VIII пара черепных нервов), выявляемое с помощью КТ или МРТ; или сочетание признаков:

*. наличие родственника в первом колене (родители, сибсы) с нейрофиб- роматозом-2;

односторонняя опухоль слухового нерва;

«. два симптома из перечисленных

— ювенильные задние субкапсулярные, капсулярные, кортикальные или комбинированные помутнения хрусталика.

Офтальмологические проявления. Аномалии глаз определяют у 86—87 % пациентов с нейро фибр оматозом-2 [Bouzas Е.А. et al., 1993; Ragge N.K. et al., 1995]. Частота и тяжесть как соматических, так и глазных нарушений при нейрофиброматозе-2 увеличивается с возрастом. D.G.R. Evans и соавт. (1992) обнаружили клинические проявления нейрофиброматоза-2 у 10 % больных в возрасте 10 лет, у 50 % — 20 лет и у 80 % — 30 лет. Среди офтальмологических проявлений нейрофиб- роматоза-2 можно выделить ювенильные задние субкапсулярные, капсулярные, кортикальные или комбинированные помутнения хрусталика, диагностируемые в 50—85 % случаев, ретинальные гамартомы — 9—22 %, эпиретинальные мембраны — 8—50 %, глиому или менингиому зрительного нерва — 8—17 %.

Хотя и считают, что меланоцитарные гамартомы радужки являются патогном оничным симптомом нейро- фиброматоза-1, известны казуистические случаи выявления узлов Лиша на одном глазу у пациента с нейрофибро- матозом-2 [Charles SJ. et al., 1989; Kaye L. et al., 1992].

Использованные источники: scicenter.online

ВАС МОЖЕТ ЗАИНТЕРЕСОВАТЬ:

  Розовый лишай лечение болтушкой

  Вконтакте нейрофиброматоз

Нейрофиброматоз: симптомы и лечение

Нейрофиброматоз — основные симптомы:

  • Кожный зуд
  • Пигментация кожи
  • Болевой синдром
  • Онемение в пораженной области
  • Покалывание кожи
  • Грыжеподобные выпячивания на коже

Нейрофиброматоз является преимущественно наследственным заболеванием, которое характеризуется формированием в области нервных тканей опухолей, что впоследствии провоцирует возникновение различного типа костных и кожных аномалий. Примечательно, что нейрофиброматоз, симптомы которого встречаются как среди мужчин, так и среди женщин с одинаковой частотой, чаще всего проявляет себя в детстве, а в особенности – в течение периода полового созревания.

Общее описание заболевания

Нейрофиброматоз, или же болезнь Реклингхаузена, принадлежит к аутосомно-доминантной группе заболеваний, при этом обуславливается оно спонтанностью мутации, происходящей в определенном гене. Следует заметить, что при отсутствии нейрофиброматоза мутация гена может спровоцировать начало формирования опухолевого процесса.

Нейрофибромы как новообразования представляют собой доброкачественные опухоли, которые формируются вдоль нервных стволов и их разветвлений. Развитие их начинается со второго десятилетия жизни. Как правило, они множественны в своих проявлениях, расположение их сосредоточено в коже либо в подкожной клетчатке (возможно комплексное сосредоточение в обоих участках).

Нейрофиброматоз: симптомы

Как нами уже отмечено, преимущественно заболевание возникает в детском возрасте. Его клиническая картина в целом характеризуется проявлениями в виде нейрофибром и пигментации кожи.

Самый ранний признак заболевания заключается в появлении множественных мелких овальных пигментных пятен. У них гладкая поверхность, цвет – желтовато-коричневый (иначе можно определить как «кофе с молоком»). Расположение пятен преимущественно сосредоточено в области туловища, паховых складок и подмышечных впадин. Возрастные изменения сказываются на увеличении количества пятен и их размеров.

Второй характерный симптом заключается в образовании нейрофибром, которые могут быть подкожными или/и кожными. Данные образования имеют вид грыжеподобных выпячиваний, диаметр которых может составлять порядка нескольких сантиметров. Кроме того, они безболезненны по своей сути. Пальпация опухолеподобных новообразований характеризуется проваливанием пальца «в пустоту».

В некоторых случаях формируется диффузный нейрофиброматоз, которому свойственно избыточное разрастание подкожной клетчатки и соединительной кожной ткани наряду с образованием опухолей гигантских размеров. Вдоль хода нервных стволов также встречаются и плексиформные нейрофибромы (то есть, нейрофибромы, сосредоточенные вдоль черепно-мозговых нервов, нервов конечностей и шеи). Чаще всего происходит их трансформация в злокачественные шванномы (нейрофибросаркомы). Примечательно, что область образования нейрофибром зачастую характеризуется и нарушениями тех или иных видов чувствительности.

Субъективными ощущениями выступают зуд, парестезии (ощущение онемения, «мурашек», покалывания без предшествующего воздействия раздражителя в конкретной области), боли.

На сегодняшний день нейрофиброматоз, симптомы которого располагают собственной спецификой, как диагноз устанавливается при наличии двух или нескольких следующих составляющих:

  • Появление пятен характерного цвета «кофе с молоком» в количестве от 6 и более штук при их диаметре свыше 5мм для пубертатного возраста и свыше 15мм – для постпубертатного возраста;
  • Появление нейрофибром в количестве двух и более штук любого их типа либо же появление одной плексиформной нейрофибромы;
  • Появление мелких пигментных пятен, имеющих сходство с веснушками в области паховых и подмышечных складок;
  • Формирование глиомы зрительного нерва (медленно образующейся первичной опухоли доброкачественного характера, которая развивается в стволе зрительного нерва);
  • Появление двух и большего количества узелков Лита (пигментированных гамартром радужки);
  • Дисплазия в крыле клиновидного участка черепной кости либо истончение в области кортикального слоя костей трубчатого типа при наличии (либо без него) псевдоартроза;
  • Наличие диагноза нейрофиброматоз среди родственников, представляющих первую степень родства.

Множество опухолевидных образований может отмечаться в области полости рта и спинномозговых корешков, а также с внутренней стороны черепа, что выявляется за счет соответствующей симптоматики. Нередко данное заболевание протекает в сочетании с патологиями, образованными в опорно-двигательном аппарате, а также с патологиями сердечно-сосудистой, эндокринной и нервной систем.

Нейрофиброматоз: симптомы типологии заболевания

Основные кожные симптомы заболевания I типа проявляются в виде пигментных пятен и нейрофибром. Самым ранним симптомом являются пигментные пятна указанного цвета «кофе с молоком» врожденного или приобретенного характера (образуемые в скором времени после рождения). В подмышечных впадинах, а также в паховых складках в основном сосредотачиваются образования в виде пигментных пятен по типу веснушек. Что касается нейрофибром, то они имеют, как правило, множественный характер, образуются они ближе ко второму десятилетию жизни. У них может быть обычный цвет, свойственный коже, также они могут быть коричневатого или розовато-синеватого цвета.

В отношении указанных нами ранее плексиформных нейрофибром, то они являются опухолевидными диффузными разрастаниями вдоль хода нервных стволов. Преимущественно характер их образования является врожденным. Поверхность такого типа образований может быть в виде дольчатых массивных опухолей, которые при этом могут мешковидно свисать.

При пальпации определяются извилистого типа нервные стволы, подвергшиеся утолщению. В качестве указателя на наличие нейрофибромы этого типа могут выступать пигментные пятна значительных размеров, покрытые волосяным покровом, в особенности те из них, которые пересекают собой срединную линию тела. Чаще всего плексиформные нейрофибромы становятся злокачественными, что приводит к развитию нейрофибросаркомы.

II тип нейрофиброматоза (центральный) возникает по причине отсутствия шваннома (первичного продукта, образуемого геном). Предположительно, что именно он сопутствует торможению опухолевого роста, что происходит на клеточно-мембранном уровне. В этом случае проявления минимальны (пигментные образования отмечаются порядка у 42% из общего числа больных, в то время как нейрофибромы образуются у 19% из них). Для этого типа заболевания характерно формирование болезненных образований в виде подвижных и плотных опухолей (неврином). Почти во всех случаях наблюдается развитие двусторонней невриномы, касающейся слухового нерва, чему сопутствует потеря слуха, происходящая в возрасте около 20-30 лет.

Нейрофиброматоз II типа ставится как диагноз в случае наличия таких его подтверждающих критериев, как:

  • двусторонняя невринома в области слухового нерва (подтвержденная рентгенологически);
  • наличие у родственников первостепенного родства диагноза двусторонней невриномы слухового нерва;
  • односторонняя невринома слухового нерва;
  • наличие нейрофибромы плексиформной или двух других типов опухолей: менингиома, нейрофиброма, глиома (вне зависимости от их месторасположения);
  • наличие любой опухоли спинномозгового или внутричерепного типа.

III тип заболевания (смешанный) предполагает наличие опухолей быстро прогрессирующего характера в ЦНС, при этом начало их развития приходится на период 20-30 лет. В качестве диагностического критерия заболевания в этом случае выступает наличие в области ладоней нейрофибром. Именно за счет их наличия здесь появляется возможность дифференцирования заболевания, отличного от II его типа.

Вариантный, IV тип заболевания отличается от центрального (II) типа наличием более значительного количества кожных нейрофибром. Дополнительно в этом случае появляется серьезный риск развития таких образований как глиома зрительного нерва, менингиома и нейролеммы.

Нейрофиброматоз V типа является сегментарным, поражение при нем одностороннее в виде пигментных пятен или/и нейрофибром, также поражение может затрагивать какой-либо кожный сегмент или же его часть. Данный тип по общей клинической картине имеет сходство с гемигипертрофией. Для VI типа свойственным является отсутствие нейрофибром, обнаруживается лишь пигментация в виде пятен. VII тип заболевания характеризуется поздним собственным началом, при этом нейрофибромы проявляются после достижения возраста 20 лет.

Среди общих симптомов возможными проявлениями выступают боли или, наоборот, анестезия (отсутствие чувствительности), парестезия и кожный зуд. В некоторых случаях возможны парезы (неполный паралич, ограничение в произвольных и непроизвольных движениях конкретной группы мышц). Поражение подлежащих костей в той области, где находится плексиформная нейрофиброма, может спровоцировать асимметричность конечностей или лица.

Нейрофиброматоз: лечение

Радикальных методов, ориентированных на лечение данного заболевания, нет. На практике используются медпрепараты, которые способствуют определенной нормализации в обменных процессах, подвергшихся нарушениям. Что касается косметических дефектов, которые вызывают опухолевые процессы, то их устранение производится исключительно оперативным путем.

В отношении определения методики лечения и его курса отметим, что они основываются на общей картине заболевания. Для его диагностирования и рассмотрения необходимо вмешательство нескольких специалистов одновременно: генетика, офтальмолога, невролога, дерматолога и инфекциониста.

Если Вы считаете, что у вас Нейрофиброматоз и характерные для этого заболевания симптомы, то вам могут помочь врачи: генетик, невролог, дерматолог.

Также предлагаем воспользоваться нашим сервисом диагностики заболеваний онлайн, который на основе введенных симптомов подбирает вероятные заболевания.

Лишай — это грибковое заболевание, которое поражает кожные покровы человека. Заболевание сопровождается высыпаниями на коже (в виде пятен), шелушением и незначительным зудом. В основном заболеванию подвержены дети и люди от 30 до 70 лет. Лишай одинаково поражает как мужчин, так и женщин.

Постгерпетическая невралгия — одно и самых распространённых осложнений после перенесения болезни опоясывающий лишай. Не несёт опасности для человеческой жизни, но её протекание проходит довольно неприятно. Чаще всего постгерпетическая невралгия отнимает у человека сон, очень сильно мешает работе, вызывает дискомфорт при любых движениях, приводит к депрессии. Необъяснимым до сих пор остаётся тот факт, что многократное проявление постгерпетической невралгии наблюдается у представительниц женского пола.

Кератоз — группа патологий кожи невоспалительной этиологии, характеризующаяся ороговением всей поверхности кожных покровов или отдельных участков. Имеет множество форм и многообразные клинические проявления. Кератоз кожи может возникнуть у людей любой возрастной категории.

Сенестопатия — определенное состояние, для которого характерно: беспричинные жалобы на плохое самочувствие, внутренний дискомфорт в организме или на кожных покровах. Ощущения лишены предметности, пациент не может с точностью определить, что и где болит.

Корешковый синдром представляет собой комплекс симптомов, возникающих в процессе сдавливания спинномозговых корешков (то есть, нервов) в тех местах, в которых происходит их ответвление от спинного мозга. Корешковый синдром, симптомы которого имеют несколько противоречивый характер в его определении, сам по себе является признаком множества различных заболеваний, ввиду чего важность приобретает своевременность его диагностирования и назначение соответствующего лечения.

При помощи физических упражнений и воздержанности большая часть людей может обойтись без медицины.

Использованные источники: simptomer.ru

ПОХОЖИЕ СТАТЬИ:

  Паховая эпидермофития передается или нет

  Причины эпидермофития паховая

Эпидемиологическое и молекулярно-генетическое исследование нейрофиброматоза I типа в Республике Башкортостан Мустафин, Рустам Наилевич

Диссертация, — 480 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья

Автореферат — бесплатно , доставка 10 минут , круглосуточно, без выходных и праздников

Мустафин, Рустам Наилевич. Эпидемиологическое и молекулярно-генетическое исследование нейрофиброматоза I типа в Республике Башкортостан : диссертация . кандидата биологических наук : 03.02.07 / Мустафин Рустам Наилевич; [Место защиты: Ин-т биохимии и генетики Уфим. науч. центра РАН].- Уфа, 2012.- 153 с.: ил. РГБ ОД, 61 12-3/1222

Введение к работе

Нейрофиброматоз I типа (НФ1) — аутосомно-доминантное заболевание с синдромом опухолевой предрасположенности тканей нейроэктодермального генеза, встречающееся с частотой 1:3500 населения в мире (Rasmussen et al., 2000; Vandenbroucke, 2004; Johannessen et al., 2005; Ismat et al., 2006; Jeong et al., 2006; Hawes et al, 2007; McDaniel et al, 2008; Boyd et al., 2009; Ponti et al., 2011). Примерно в 50% случаев болезнь развивается в результате мутаций de novo (D’Angelo et al., 2006; Шнайдер, 2007; Ponti et al., 2011). Основные клинические признаки НФ1: нейрофибромы, пигментные пятна на коже (CALM), гамартомы радужной оболочки глаза, глиомы зрительных нервов, когнитивные нарушения и костные дисплазии. Больные подвержены повышенному риску развития миелолейкоза и злокачественных опухолей из оболочек периферических нервов (MPNST) (Jeong et al., 2006; Bottillo et al., 2007; Gregorian et al, 2009; Chen et al, 2010).

НФ1 возникает в результате мутаций в гене нейрофиброматоза I типа (NF1), локализованного на 17qll.2 (Upadhyaya et al., 1990; Le et al., 2007). Продукт гена NF1, белок нейрофибромин, функционирует в качестве онкосупрессора с негативной регуляцией активации прото-онкогена p21-ras. В базе данных генных мутаций человека (The Human Gene Mutation Database at the Institute of Medical Genetics in Cardiff, 2010) зарегистрировано более 1000 различных мутаций в гене NF1, расположенных практически во всех экзонах. «Горячих точек» мутагенеза не выявлено (Rasmussen et al., 2000; Горбунова и др., 2004). У 95% больных обнаруживаются внутригенные мутации, у 5% -делеции протяженного участка, включающего NF1 с соседними генами (Kluwe et al, 2004; De Raedt et al., 2006; Pasmant et al, 2009; Sabbagh et al., 2009). Описаны также случаи НФ1, обусловленные цитогенетическими перестройками, затрагивающими критический хромосомный сегмент 17qll.2 (Шнайдер, 2007). Несмотря на открытие огромного количества изменений в гене NF1, большинством исследователей не выявлено гено-фенотипических

4 корреляций, за исключением случаев с делециями всего гена. Широкая вариабельность фенотипа, даже у больных с идентичной мутацией, говорит о вовлечении других факторов в детерминацию клинических проявлений, выявление которых имеет большое значение для разработки терапевтических моделей болезни (Rasmussen et al., 2000; Kluwe et al., 2004; Le et al, 2007; Sabbagh et al., 2009).

Благодаря применению молекулярно-генетических методов стало возможным описание случаев НФ1 со стертым течением без кожных и плексиформных нейрофибром (Upadhyaya et al., 2007) и атипичной клиникой, проявляющейся исключительно опухолями спинного мозга (Kaufmann et al., 2001), а также мозаичной формы без четких клинических проявлений (Kaplan et al.,2010).

Молекулярно-генетическое изучение нейрофиброматоза I типа в Республике Башкортостан (РБ) не проводилось. Наши исследования, направленные на выявление первичного генетического дефекта, являются необходимыми для проведения ДНК-диагностики НФ1 в отягощенных семьях.

Изучение эпидемиологических и молекулярно-генетических особенностей нейрофиброматоза I типа в Республике Башкортостан.

Определить территориальные особенности распространения нейрофиброматоза I типа в Республике Башкортостан.

Дать клиническую характеристику больных нейрофиброматозом I типа.

3. Создать банк ДНК больных нейрофиброматозом I типа и членов их
семей.

Провести поиск изменений нуклеотидной последовательности в гене NF1 у больных нейрофиброматозом I типа.

Провести анализ микросателлитных локусов маркеров lint/STR(TCCA)n, IVS27AC28.4, D17S2237 (GXAlu), IVS38TG53.0 и диаллельных

полиморфных вариантов rsl801052, rs2066736, rs9894862 в гене NF1 в

семьях с нейрофиброматозом I типа. 6. Провести анализ корреляций обнаруженных мутаций в гене NF1 с

клиническими проявлениями заболевания.

Научная новизна. Впервые дана эпидемиологическая характеристика нейрофиброматоза I типа в Республике Башкортостан с учетом административно-территориальной и этнической подразделенности населения региона. Впервые проведено исследование структурных изменений в гене NF1 у больных НФ1 из РБ, при этом выявлено 7 мутаций, ранее не описанных в литературе: c.1278G>A (p.Trp426X), c.1570G>A (p.Glu541Lys), c.l973_1974delTC (p.Leu658ProfsX10), c.3526_3528delAGA (p.Argll76del), c.3826delC (p.Argl276GlufsX8), c.4514+5G>A, c.5758_5761delTTGA (p.Leul920AsnfsX7), а также 2 полиморфных варианта с.1674Т>С (р.І1е558І1е), c.7584A>G (p.Ser2528Ser). Проведен подробный анализ гено-фенотипических корреляций у больных с идентифицированными мутациями.

Научно-практическая значимость. Полученные данные расширяют представление о молекулярно-генетических основах развития нейрофиброматоза I типа. В связи с трудностью выявления мутаций в гене NF1, пренатальная диагностика НФ1 в Республике Башкортостан до проведения настоящего исследования была невозможна. На основании полученных нами результатов создана пополняемая база данных мутаций больных НФ1 из РБ, которая позволяет проводить пренатальную диагностику данного заболевания в семьях с нейрофиброматозом I типа. Наша работа служит основой для дальнейшего усовершенствования ДНК-диагностики НФ1, оптимальной для РБ, и внедрения в практику медико-генетической консультации при ГУЗ «Республиканский перинатальный центр» РБ, медицинских диагностических центров и лечебных учреждений республики.

Полученные данные исследования могут быть использованы при чтении курсов медицинской генетики на биологических факультетах университетов, в

6 медицинских ВУЗах и на курсах повышения квалификации медицинских работников.

Апробация работы. Основные положения диссертации были представлены на VI съезде Российского общества медицинских генетиков (Ростов-на-Дону, 2010), Международной конференции европейского общества генетиков человека (Амстердам, 2011), II Всероссийской школе-семинаре «Биомика — наука XXI века» (Уфа, 2011), конференции «Актуальные вопросы онкогенетики» (Москва, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них 3 статьи в журналах из Перечня ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных исследований и обсуждения результатов, заключения, выводов и списка литературы (175 источников). Иллюстративный материал содержит 80 рисунков и 8 таблиц.

Использованные источники: www.dslib.net